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基础医学院安威教授团队在Hepatology杂志发文阐述肝脏缺血-再灌注损伤保护的新机制
作者: 基础医学院 科技处 发布日期:2018-01-10 浏览次数: 字号:[ ]
  基础医学院安威教授团队于今年1月在国际著名肝病杂志《Hepatology(5年影响因子11.93)上发表论文,题目为“Hepatic stimulator substance resists hepatic ischemia/reperfusion injury by regulating Drp1 translocation and activation”。该研究揭示了肝脏缺血-再灌注损伤保护的新机制,文章从崭新角度阐述IRI发生机制,并为临床防治提供了新思路。该研究课题获得国家自然科学基金(资助号31571182)资助。

  各种原因造成的器官或局部组织缺血,常常导致组织与细胞发生缺氧损伤,甚至坏死。当缺血超过一定时间再恢复血液灌注后,缺血组织结构及功能不但没有减轻反而加重。医学上,将这种由于再灌注引发的组织/细胞损伤现象称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injuryIRI)。缺血再灌注损伤是心肌梗塞、脑卒中、肺栓塞等临床危重病需要解决的首要问题,也是外科手术,特别是器官移植外科常见的并发症,能否处理得当直接关系到手术成败。多年来,有关IRI发生机制提出多种学说,包括钙离子超载,超氧自由基损伤,内质网应激,细胞凋亡等等,但有关IRI防治仍未有效对策。

  最新研究表明,线粒体动态平衡在IRI中发挥重要作用。安威教授领导的团队长期致力于肝刺激因子(HSS,基因名为Gfer)肝保护与肝再生作用研究。最近他们发现,HSS有可能通过维持线粒体动态平衡,稳定线粒体膜,防止细胞色素c外漏,减轻细胞凋亡,从而保护肝细胞,为临床防治肝脏IRI的发生提供重要参考依据。调节线粒体分裂的核心蛋白Drp-1主要分布于胞浆内,IRI损伤可诱导Drp-1转位到线粒体,破坏线粒体结构与功能。安威课题组研究证明,胞浆内的Drp-1可在CDK1/cyclin B复合体介导下,催化616位点丝氨酸磷酸化,从而与线粒体外膜稳定结合,发挥其切割线粒体的功能,损害线粒体膜的稳定性,导致细胞凋亡。为探讨HSS减轻肝脏IRI的机制,他们选用HSS稳转/敲减的HepG2细胞系以及Gfer基因敲除杂合子小鼠(Gfer+/-)为实验对象,复制IRI模型。结果发现,HSS敲减小鼠(Gfer+/-)肝脏中CDK1表达量明显提升,并伴随Drp-1磷酸化(Ser-616)以及细胞色素c释放。同样,体外实验发现,转染HSS可以抑制CDK1表达,降低CDK1/cyclin B复合体介导的Drp-1磷酸化,从而阻止Drp-1向线粒体的招募,有效抑制后者对线粒体切割作用。进一步研究发现,HSS乃通过调节miR-410-3pmiR-490-3p以及miR-582-5pmicroRNA,在转录后水平上抑制CDK1表达,限制Drp1线粒体转位,最终使IRI得到有效减轻。


全文链接:Hepatic Stimulator Substance Resists Hepatic IschemiaReperfusion Injury by Regulating Drp1 Translocation and Activation.Hepatology.2017 Dec;66(6)1989-2001.DOI 10.1002hep.29326.pdf




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